У 2013 році епідемія мутованого кордицепсу спустошує Сполучені Штати. Грибок перетворює своїх господарів-людей на агресивних істот, відомих як Інфіковані, щоб поширювати спори. У передмісті Остіна, штат Техас, Джоел тікає від хаосу разом зі своїм братом Томмі й дочкою Сарою. Сару застрелює солдат, сприйнявши за заражену, і дівчинка помирає на руках у Джоела.

Через двадцять років більшість населення загинула, а вцілілі живуть у карантинних зонах під тоталітарною владою FEDRA («Federal Disaster Response Agency» - укр. ФАЛК: «Федеральне агентство з ліквідації катастроф»), незалежних поселеннях і кочових групах. Джоел працює контрабандистом разом зі своєю напарницею Тесс у карантинній зоні Норт-Енд Бостона, штат Массачусетс. Вони розшукують Роберта, торговця з чорному ринку, щоб повернути викрадену ним зброю. Тесс убиває нечесного торговця, але Роберт перед цим розповідає, що передав украдене «Світлячкам» — повстанцям, які виступають проти влади карантинної зони.

Коли Джоел і Тесс відвідують «Світлячків», очільниця їхнього осередку в Бостоні, Марлен, обіцяє велику нагороду в обмін на доставку дівчинки-підлітка Еллі до «Світлячків» у штаті Массачусетс за межами карантинної зони. Джоел і Тесс погоджуються і потай покидають карантинну зону з Еллі вночі. Та після зустрічі з урядовим патрулем вони виявляють, що Еллі заражена. Симптоми зазвичай виникають протягом двох днів, але Еллі стверджує, що була інфікована трьома тижнями раніше, і що вона володіє імунітетом до кордицепсу, який може стати ключем до створення вакцини. Трійця пробирається до місця призначення крізь наповнені зараженими землі. Та в сховку «Світлячків» усі виявляються вбиті. Тесс зізнається, що її дорогою вкусив інфікований, і, вірячи у важливість Еллі, жертвує собою, щоб прикрити відступ Джоел та Еллі, котрих переслідують солдати. Джоел вирішує знайти Томмі, колишнього керівника «Світлячків», адже сподівається, що той зможе вказати шлях до інших повстанців.

За допомоги Білла, контрабандиста та фахівця з виживання, який заборгував Джоелу, Джоел та Еллі купують справний автомобіль у Лінкольні. Дорогою до Піттсбурга, штат Пенсільванія, Джоел і Еллі потрапляють у засідку бандитів, і їхню машину розбивають. Вони об'єднуються з двома братами, Генрі і Семом, щоб утекти з міста. Сем був укушений зараженим, але приховує це від решти і коли інфекція поширюється, Сем нападає на Еллі, тож Генрі застрелює його, а потім покінчує з собою.
Після тривалої подорожі Джоел і Еллі восени знаходять Томмі в Джексоні, штат Вайомінг, де він зі своєю дружиною Марією зібрав укріплене поселення біля дамби гідроелектростанції. Джоел вирішує залишити Еллі з Томмі, але після того, як вона сперечається з ним про Сару, він дозволяє їй залишитися з ним. Томмі спрямовує їх до анклаву «Світлячків» в Університеті Східного Колорадо. Університет виявляється покинутий, позаяк «Світлячки» переїхали до лікарні в Солт-Лейк-Сіті, штат Юта. Під час нападу бандитів на шляху туди Джоел отримує важке поранення.
Взимку Еллі та Джоел ховаються в горах. Джоел перебуває на межі смерті та покладається на те, що Еллі піклуватиметься про нього. У пошуках їжі Еллі зустрічає Девіда і Джеймса, сміттярів, які готові обміняти ліки на їжу. Після того як Девід розповідає, що зустрінені раніше бандити були частиною його групи, Еллі стає ворожою до нього. Їй вдається відвести групу Девіда від Джоела, але її хапають; Девід має намір завербувати її в свою групу людоїдів. Відмовляючись, вона вбиває Джеймса та тікає, але Девід заганяє її в кут у горючому ресторані. Водночас Джоел одужує від ран і вирушає на пошуки Еллі. Він досягає її саме тоді, коли вона вбиває Девіда мачете.
Навесні Джоел і Еллі прибувають до Солт-Лейк-Сіті. Еллі ледве не тоне та непритомніє, але мандрівників знаходить патруль «Світлячків». У місцевій лікарні Марлен розповідає Джоелу, що Еллі готують до операції: маючи намір виготовити вакцину від інфекції, «Світлячки» повинні вирізати інфіковану частину мозку Еллі, що вб'є її. Не бажаючи смерти Еллі, Джоел пробивається до операційної, вбиває головного хірурга та несе непритомну Еллі до гаража. Він стикається з Марлен, яку застрелює, щоб замести сліди. Дорогою з міста, коли Еллі отямлюється, Джоел бреше їй, що «Світлячки» знайшли багато інших імунних людей, але не змогли створити ліки і припинили спроби. Еллі картає себе за те, що вижила. Джоел присягається їй, що сказана ним історія правдива.